乾癬性関節炎（関節症性乾癬、PsA）、強直性脊椎炎（AS）および X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎（nr-axSpA）に対するインターロイキン（IL）-17阻害薬使用の手引き | ガイドライン

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乾癬性関節炎（関節症性乾癬、PsA）、強直性脊椎炎（AS）および X線基準を満たさない
体軸性脊椎関節炎（nr-axSpA）に対するインターロイキン（IL）-17阻害薬使用の手引き

　現在PsA、AS、nr-axSpAに対するIL-17阻害薬としては、セクキヌマブ（SEC）[1]、イキセキズマブ（IXE）[2]、ブロダルマブ（BRD）[3]の３剤が使用可能で、セクキヌマブはヒト型IL-17Aモノクローナル抗体製剤、イキセキズマブはヒト化抗IL-17Aモノクローナル抗体製剤、ブロダルマブはヒト型抗ヒトIL-17受容体Aモノクローナル抗体製剤である。
　関節リウマチ（RA）では治療開始時に到達目標を明確にして「全ての患者において臨床的寛解、もしくは、少なくとも低疾患活動性を目指す」という目標達成型の治療（Treat to Target; T2T）が世界的なコンセンサスとなっている[4]。PsAやASを含めた脊椎関節炎（spondyloarthritis; SpA）においても、T2Tの概念のもと臨床的寛解を目標として生物学的製剤が用いられるようになっている[5]
　日本皮膚科学会と厚労省研究班で提言された「乾癬性関節炎診療ガイドライン2019」[6]や日本脊椎関節炎学会と厚労省研究班が合同編集した「脊椎関節炎診療の手引き2020」[7]では、脊椎関節炎の診断や治療が遅れると、不可逆的な関節の障害をもたらして患者のQOLを損なうとされる。このような背景をふまえ、本手引きはIL-17阻害薬を安全かつ効果的に投与するための目安として位置づけられる。

手引きの目的

IL-17阻害薬は、PsA、AS、nr-axSpAの臨床症状改善、身体機能の改善が期待できる薬剤であるが、治療効果が十分でなかったり、投与中に重篤な有害事象を合併したりすることがある。本手引きは、国内外の市販前後調査結果や使用成績報告をもとに、IL-17阻害薬投与中の有害事象の予防・早期発見・治療のための対策を提示し、各主治医が添付文書を遵守して適正に薬剤を使用することを目的に作成された。

対象患者

1）: PsA：非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）や合成抗リウマチ薬（sDMARDs）註1）などの既存治療薬通常量を3ヶ月以上継続して使用してもコントロール不良のPsA患者。コントロール不良の目安として、以下3項目を満たす者。
: これらの基準を満たさない患者においても、
: 註1) 本邦でPsAに承認されているsDMARDsはメトトレキサート、シクロスポリンA、アプレミラストである。
2）: AS：2種類以上のNSAIDsを計4週間以上使用しても効果不十分である活動性AS患者（Bath ankylosing spondylitis disease activity index [BASDAI]≧4 [11]またはankylosing spondylitis disease activity score [ASDAS]≧2.1 [12]）で、活動性を示す他覚的な所見（他の原因によらない炎症反応上昇またはASの活動性を示すMRI所見陽性 [13]）がある場合。
3）: nr-axSpA：わが国における「X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎の診断ガイダンス」[7]に該当し、2種類以上のNSAIDsを計4週間以上使用しても効果不十分である活動性nr-axSpA患者。
活動性の目安はASと同様である。
: なお、何れの疾患においても日和見感染症の危険性が低い患者として以下の3項目も満たすことが望ましい。
: また、忍容性に問題があり、NSAIDsやsDMARDsが使用できない場合も使用を考慮する。

用法・用量

下記の3薬剤は自己注射に移行が可能であるが、自己注射に移行する場合には患者の自己注射に対する適性を見極め、充分な指導を実施した後で移行すること。

1.: セクキヌマブ[1]
（PsA）通常、セクキヌマブとして、1回300mgを、初回、1週後、2週後、3週後、4週後に皮下投与し、以降、4週間の間隔で皮下投与する。また、体重により、1回150mgを投与することができる。（体重60kg以下の患者では1回150mgの投与を考慮すること）。
（AS/nr-axSpA）通常、セクキヌマブとして、1回150mgを、初回、1週後、2週後、3週後、4週後に皮下投与し、以降、4週間の間隔で皮下投与する。
2.: イキセキズマブ[2]
（PsA）通常、イキセキズマブとして初回に160mgを皮下投与し、2週後から12週後までは1回80mgを2週間隔で皮下投与し、以降は1回80mgを4週間隔で皮下投与する。なお、12週時点で効果不十分な場合には、1回80mgを2週間隔で皮下投与できる。
（AS/nr-axSpA）通常、イキセキズマブとして1回80mgを4週間隔で皮下投与する。
3.: ブロダルマブ[3]
（PsA/ AS/nr-axSpA）通常、ブロダルマブとして1回210mgを、初回、1週後、2週後に皮下投与し、以降、2週間の間隔で皮下投与する。

※注意事項

・セクキヌマブ
治療反応は、通常投与開始から16週以内に得られる。16週以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。

・イキセキズマブ
（共通）治療反応は、通常投与開始から20週以内に得られる。20週以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。
（PsA）投与開始から12週以降に2週間隔投与で治療反応が得られた場合は、4週間隔投与への変更を検討すること。なお4週間隔投与へ変更後に効果不十分となった患者に対する投与間隔短縮の有効性は確立していない。

・ブロダルマブ
（PsA）治療反応は、通常投与開始から12週以内に得られる。12週以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。
（AS/nr-axSpA）治療反応は、通常投与開始から16週以内に得られる。16週以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。

投与禁忌

1.: 重篤な感染症（敗血症等）の患者
明らかな活動性を有している感染症を保有する患者においては、その種類に関係なく感染症の治療を優先し、感染症の軽快を確認後に各製剤の投与を行うこと。
2.: 活動性結核の患者
結核の活動性が確認された場合は結核の治療を優先し、各製剤を投与しないこと（既感染については【注意事項】参照）。
3.: 各製剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者

要注意事項

1.: 本邦および海外の臨床試験や市販後調査報告において、重大な副作用として重篤な感染症が報告されており、潜在結核・結核菌群検査陽性の報告もみられる[13]・ [14]- [21]。Th17/IL-17A経路は、粘膜皮膚バリア組織（消化管、呼吸器及び皮膚）において、細菌、寄生虫、真菌に対する主要な免疫監視機構を担っている[22]。IL-17A阻害薬はこれら感染症に対する免疫応答に影響する可能性があるため、必要に応じて適切な検査および処置を行う。またIL-17A阻害により、好中球の産生及び遊走が抑制されて末梢血好中球数が減少するため、特にカンジダ感染症など真菌症の発現・増悪に注意する。そのため、胸部X線写真撮影が即日可能であり、呼吸器内科専門医/放射線科専門医による読影所見が得られ、日和見感染症を治療できる施設での投与が望ましい。
　結核・敗血症、真菌感染症を含む日和見感染症のスクリーニング・副作用対策の観点から、以下の項目が重要である。
: 【スクリーニング】
: 【結核の既往（疑い含む）および潜在性結核患者、無症状病原体保有者】
: 【感染症リスクの高い患者】
2.: セクキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブの添付文書・インタビューフォームには記載がないが、他の生物学的製剤同様B型肝炎ウイルス(HBV)感染者（キャリアおよび既往感染者）に対しては、日本リウマチ学会による「B型肝炎ウイルス感染リウマチ性疾患患者への免疫抑制療法に関する提言」および日本肝臓学会「B型肝炎治療ガイドライン」を参考に対処する[24]。C型肝炎ウイルス(HCV)感染者に対しては、一定の見解は得られていないが、生物学的製剤開始前に感染の有無に関して検索を行い、陽性者においては慎重な経過観察を行なうことが望ましい。
3.: セクキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブ投与においてアナフィラキシー等の重篤な過敏症が起きる可能性があることを十分に考慮し、その観察および対応の準備が必要である。
4.: IL-17阻害薬を含む生物学的製剤の投与により乾癬の皮疹など通常生物学的製剤が有効である病態が増悪あるいは新規に出現するparadoxical reactionが報告されており[25]、出現時には皮膚科などの当該診療科と連携して投与継続の可否を含めた治療方針を検討することが望ましい。
5.: IL-17阻害薬投与中に炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎を含む）の悪化や新規発症が報告されている[26]。IL-17の中和により炎症性腸疾患のリスクが上昇するメカニズムは不明であるが、IL-17阻害薬投与前には炎症性腸疾患の家族歴や消化管症状の有無について問診をしっかり行うこと、炎症性腸疾患の患者に投与する場合は観察を十分に行うこと望ましい。
6.: 手術後の創傷治癒および感染防御に影響がある可能性がある。日本人関節リウマチ(RA)における後ろ向き調査では周術期に休薬を行ってもTNF 阻害薬は手術部位感染（SSI）の危険因子ではないとする報告[27-29]と、危険因子であるとする報告[30-32]がある。日本リウマチ学会の「関節リウマチ診療ガイドライン2020」[4]は「併存症を有するRA患者に対して整形外科手術を行う場合、手術部位感染、創傷治癒遷延、死亡の発生が増える可能性があり、特に注意し観察治療を行うことを推奨する。」と結論している。しかし, これらのSSIおよび創傷治癒遅延に関する論文の中に前向き試験はほとんどなく, いずれの報告も手術件数自体が少ないため十分なエビデンスがあるとはいえない。またSSIの定義は論文によって統一されておらず，創傷治癒遅延と表層感染との区別も曖昧であることから，発生率の扱いには留意が必要である。手術計画の立案に当たっては以上の様な状況を踏まえ、手術の必要性と共に、手術部位感染については、対立する意見の存在を充分に患者へ説明し、インフォームドコンセントを得る必要がある。
また，生物学的製剤休薬によりPsA・AS/nr-axSpAの再燃が生じるおそれがある。世界各国のRA診療ガイドラインでは半減期を考慮した休薬を推奨している。本邦の「関節リウマチ診療ガイドライン2020」[4]では「整形外科手術の周術期には生物学的製剤の休薬を推奨する(条件付き)（推奨の強さ：弱い）」としている。しかし, 生物学的製剤の休薬と継続を比較した研究はTNF阻害薬に関する研究のみであり、また休薬の定義が明らかでないものが多いと記載されている。これらのことから, 現段階では薬剤の投与間隔、投与量、半減期などを考慮して決定することが望ましい。米国（ACR）の抗リウマチ薬投与中患者に対する関節手術ガイドライン2017では、セクキヌマブについて通常の投与間隔プラス１週間を推奨している[33]。一方で休薬期間が長すぎると疾患の再燃の危険がある。手術後は創がほぼ完全に治癒し、感染の合併がないことを確認できれば再投与が可能である。
7.: IL-17阻害薬との間に明らかな因果関係は認められていないものの、臨床試験においてうつ病/うつ状態、自殺念慮/自殺企図の報告がある。乾癬、PsA、AS、SpAは独立したうつ病発症リスクと考えられており[34-37]、疾患活動性との相関が報告されているため注意を要する[38-40]。セクキヌマブ、イキセキズマブについてはうつ病/うつ状態と薬剤との関連がないことが報告されており[41, 42]、むしろTNF阻害薬など抗リウマチ薬投与はわずかにうつ病/うつ状態を軽減するという報告もある[40, 43]。なお、自殺念慮、自殺企図等が報告された患者の多くは、うつ病、自殺念慮、自殺企図の既往を有していたため、うつ病/うつ状態・自殺念慮/自殺企図の既往がある患者に投与する場合は経過を十分に観察すること。
8.: ヒトにおけるIL-17阻害薬の胎盤、乳汁への移行は不明であるが、動物実験にての胎盤、乳汁への移行が確認されており［1-3］、胎児あるいは乳児に対する安全性は確立されていない。動物実験およびヒトへの限られた使用経験において、現時点では胎児への毒性および催奇形性の報告は存在しない。本剤を投与中の妊娠計画はリスクベネフィットを十分に勘案し、可能であれば妊娠が判明次第、薬剤継続の可否を検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、IL-17阻害薬は分子量が大きく乳汁中にはほとんど分泌されないこと、分泌されていたとしても乳児における生体利用率は非常に低いこと、出産後は高率に疾患活動性が再燃すること、母乳栄養からうける母児のメリットは大きいことから、授乳中の使用は可能である。
9.: IL-17阻害薬との因果関係は明らかではないが、臨床試験において悪性腫瘍の発現が報告されている。臨床試験における悪性腫瘍の発現率は一般のPsA・AS/nr-axSpA患者で報告されている発現率と同程度であるが、現時点では因果関係を判断するのに十分なデータが示されていないため、使用中は悪性腫瘍の発現には注意すること。悪性腫瘍の既往歴・治療歴を有する患者、前癌病変(食道、子宮頚部、大腸など)を有する患者への投与は慎重に検討すべきである。
10.: 帯状疱疹（水痘）、麻疹、風疹、おたふくかぜ、BCGなどの生ワクチン接種は、生物学的製剤投与中は禁忌である。また、生ワクチン接種は、本剤投与中止後、3～6ヶ月の間隔を空けることが望ましい。接種に際しては併用薬剤や年齢・肝、腎機能障害など患者背景を考慮する必要がある。特に妊娠後期に本剤を投与した場合は、乳児の生ワクチン接種で感染のリスクが高まる可能性があるので、少なくとも生後6か月頃までは生ワクチンを接種しないことが望ましい[44]。
11.: 手引きは保険診療の規則とは必ずしも一致しえないため検査や治療については保険診療の規則に留意すること。特に、β-D-グルカン、インターフェロン-γ遊離試験（クオンティフェロン、T-SPOT）、KL-6、CT、心電図、INH等による潜在性結核感染症治療、ST合剤によるニューモシスチス肺炎の発症抑制などの保険適応については注意されたい。潜在性結核感染症の治療については日本結核病学会の潜在性結核感染症治療指針[45]を、また、その公費負担の適応については感染症法第37条および厚生労働省健康局結核感染症課長通知（平成19年8月1日健感発第0801001号）を参考に検討すること。ST合剤によるニューモシスチス肺炎の発症抑制については、厚生労働省保険局医療課長通知（平成24年2月1日保医発0201第2号）を参考に治療と公費負担の適用について検討すること。

日本リウマチ学会・日本脊椎関節炎学会合同作成委員会
一般社団法人日本リウマチ学会代表　RA治療薬ガイドライン小委員会　委員長　川人豊
日本脊椎関節炎学会代表　脊椎関節炎治療薬使用の手引き作成委員会　委員長　亀田秀人
（2021.9.23）

文献

1. 医薬品インタビューフォーム　コセンティクス　ノバルティスファーマ株式会社 2020 年 8月改訂（第 11 版）
2. 医薬品インタビューフォームトルツ　イーライリリー株式会社 2020 年 9 月改訂（第 7 版）
3. 医薬品インタビューフォームルミセフ協和キリン株式会社 2020年11月改訂（第3版）
4. 日本リウマチ学会「関節リウマチ診療ガイドライン　2020」.
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7. 日本脊椎関節炎学会, 厚生労働科学研究費補助金　難治性疾患等政策研究事業　強直性脊椎炎に代表される脊椎関節炎の疫学調査・診断基準作成と診療ガイドライン策定を目指した大規模多施設研究班「脊椎関節炎診療の手引き2020」
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18. トルツ皮下注80mgオートインジェクター　トルツ皮下注80mgシリンジ　市販直後調査結果概要のお知らせ（市販直後調査期間：2019年11月22日～2020年5月21日）　日本イーライリリー株式会社 2020 年 8月作成
19. ルミセフ皮下注210mgシリンジ　「再審査期間中に集積した副作用情報」第6回安全性定期報告より（対象期間：2019年7月4日～2020年7月3日）　協和キリン株式会社 2021 年 2月作成
20. ルミセフ皮下注210mgシリンジ　-「市販直後調査」副作用収集状況のご報告結果概要のお知らせ-（収集期間：2020年11月27日～2021年2月26日）　協和キリン株式会社 2021 年 3月作成
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